Стоит ли за патологией болезни Альцгеймера нарушение регуляции эстрогена?
В настоящее время правительство США выделяет умопомрачительный годовой бюджет в размере 3,5 миллиарда долларов на финансирование исследований болезни Альцгеймера (БА) и деменции. Терапевтические средства, разработанные до настоящего времени, в основном основывались на гипотезе о каскаде амилоид-бета (Aβ) в развитии БА. Удивительно, но, несмотря на десятилетия и миллиарды, эти вмешательства практически не принесли пользы пациентам с БА. Отсутствие эффективности побудило некоторых исследователей переосмыслить патологию БА и сосредоточиться на поиске ключевых триггеров и механизмов нейровоспаления.
«В течение длительного времени ведутся научные дебаты о причинных факторах БА, и относительная важность как старческих бляшек Aβ, так и клубков тау в значительной степени определяется посмертными исследованиями мозга больных болезнью Альцейгмера. В течение нескольких десятилетий амилоидная гипотеза доминировала в этой области, что привело к многочисленным громким терапевтическим попыткам, которые привели к побочным эффектам, но не принесли реальной пользы.”
Женщины и болезнь Альцгеймера
Женщины составляют две трети населения США, страдающего болезнью Альцгеймера. Является ли этот гендерный риск результатом того, что они живут дольше, или он обусловлен другими причинами, возможно, связанными с гормональными различиями или гендерно-ассоциированной дифференциальной экспрессией генов? Предыдущие исследования показали, что эстроген может защищать нейроны от разрушительного воздействия бляшек амилоид-бета и клубков тау. Однако у женщин уровень эстрогена с возрастом снижается, что может быть одной из причин того, что стареющие женщины более подвержены болезни Альцейгмера.
В новом исследовании ученые Джуньинг Лю, Шули Юань, Синьхуэй Ниу, Робби Келлехер и Хелен Шеридан из Тринити-колледжа в Дублине, Пекинского университета и Университета Цзилинь изучили потенциальную связь между геном рецептора эстрогена-α (ESR1) и нейровоспалением. Их научная работа была опубликована 1 ноября 2022 года в журнале Aging’s Volume 14, Issue 21 и озаглавлена «Дисфункция ESR1 запускает нейровоспаление как критический восходящий причинный фактор процесса болезни Альцгеймера».
«Болезнь Альцгеймера характеризуется тремя основными вопросами: Почему возраст является основным фактором риска? Почему женщины более чувствительны к наступлению этой формы деменции? И почему нейроны в областях мозга, важных для памяти, избирательно поражаются?».
Исследование
Изначально ученые, проводившие это исследование, занимались изучением ESR1-knockdown при раке молочной железы, когда они наткнулись на другое открытие. (ESR1 — это ген, кодирующий рецептор эстрогена, белок, который помогает регулировать деление и дифференциацию клеток). К их удивлению, анализ обогащения путей KEGG показал, что ESR1 также может быть связан с аксональным направлением, маркерами генов, связанных с воспалением, и сигнальными путями Notch. После дальнейшей проверки с использованием набора данных воспалительных образцов AD in vivo, команда обнаружила, что ген ESR1 был изменен у пациентов с AD и был связан с увеличением провоспалительных маркеров.
«Дисфункция ESR, вероятно, играет определенную роль в патологии БА — особенно у женщин — хотя конкретные механизмы остаются неясными. Исследования in vivo и ex vivo показывают, что нейровоспалительные состояния мозга перекрываются с сигнальными путями ESR и что эти две системы тесно взаимодействуют».
В текущем исследовании ученые использовали животную модель для изучения потенциальной роли ESR1 в модуляции патологии БА, связанной с воспалением. Используя клеточную линию макрофагов, они определили ESR1 как ключевой модулятор воспаления в контексте БА. Затем они показали, что при отсутствии или мутации гена ESR1 происходит нейровоспаление. Этот вывод дает потенциальный механизм для понимания гендерных особенностей риска развития БА у женщин.
«Наши результаты позволяют предположить, что ESR1 модулируется аполипопротеином Е (APOE) через CEBPB/ATF4, mir-155-5p или mir-1-3p. Более того, гидролизаты морского зайца (SHH), как одна из молекул аксональной ориентации, могут регулировать путь STAT3/PRDM1/CEBPB и, следовательно, вызывать гибель клеток через сигнальные пути пироптоза, запускать секрецию IL1β, что приводит к нейровоспалению и ухудшению патогенеза БА. Проверка молекулярного докинга показала, что предсказанные природные продукты скулерин и генистеин демонстрируют сильное сродство к BACE1 и ESR1, соответственно. Эта стратегия может быть использована для разработки новых, персонализированных терапевтических подходов к лечению и первой в своем классе клинической разработки для персонализированного лечения болезни Альцейгмера».
Заключение
Исследовательская группа пришла к выводу, что необходимы дальнейшие исследования для выяснения точных механизмов, посредством которых ESR1 модулирует воспаление и его роль в болезни Альцгеймера. Эти результаты могут предложить новое терапевтическое направление для лечения БА. Терапевтические препараты, направленные на ESR1, потенциально могут быть использованы для уменьшения воспаления в мозге и предотвращения прогрессирования БА. Это может быть полезно как для мужчин, так и для женщин, страдающих этим разрушительным заболеванием.
«К сожалению, несмотря на огромные усилия, до сих пор не существует лекарства от этой страшной болезни, а существующие методы лечения лишь на короткое время облегчают ее разрушительные симптомы. В данном исследовании был проведен ряд биоинформатических анализов, в результате которых был сделан вывод о том, что дисфункция ESR1 может опосредовать аксональное направление, вызывать нейровоспаление или пироптоз в мозге и впоследствии ухудшать состояние при болезни Альцгеймера».
